疫苗治疗是现代医学近年建立和发展起来的免疫治疗新概念。传统意义上的变苗可在健康人体中激活特异性免疫应答，产生特异性抗体和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，从而获得对该病原体的免疫预防能力，但对已发病的个体却不能诱生有效的免疫应答。多数学者认为治疗性疫苗应为发生疾病后为治疗疾病所采用的疫苗，但对一些感染后免疫用的疫苗也可视为广义的治疗性疫苗。正因为感染后免疫可预防疾病的发生、发展与恶化，启示了人们可用使疫苗治疗疾病。

最早被应用的治疗性疫苗是巴斯德于1885年所用的狂大病疫苗。用该疫苗免疫被狂犬咬伤但尚未发病的患者，可以防止发生致死性的疾病。反复多次注射狂大疫苗，通过诱生机体的免变疫应答可有效地阻止病毒进人中枢神经系统，达到治疗效果。对母亲为乙型肝炎病春携带者所产出的婴儿注射乙肝疫苗，实际上也可作为广义的治疗性疫苗来认识。另外，在细菌方面，已有用麻风菌素治疗麻风菌感染、用布氏杆菌索治疗布氏菌感染、用灭活的自身菌疫苗治疗金黄色葡萄球菌皮肤反复感染等。此外，还研制了针对自身免疫病、肿瘤等的治疗性疫萄。目前，治疗性疫苗主要应用于尚无有效治疗药物的疾病，如肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。

治疗性疫苗旨在打破机体的免疫耐受，提高机体的免疫应答。其机理可能是通过改善和增强对疫苗靶抗原的摄入、表达、处理、提呈和激活免度应答，从根本上重新唤起机体对靶抗原的免度应答能力。它能在已患病个体锈导特异性免疫应答，清除病原体或异常细胞，使疾病得以治愈。因此，广义治疗性疫苗是指在已感染病原生物或某些疾病的机体中，通过诱生机体的特异性或非特异性免疫应答，以达到治疗或防止疾病恶化的天然，人工修饰合成或用基因重组技术表达的产品或生物制品。

一、治疗性疫苗发展的基础。

20世纪以来，病毒疫苗获得了迅速发展，特别是近30年来，随着分子生物学、分子免学、蛋白化学等的发展，疫苗学已进入到使用现代生物技术进行新型疫苗研究的阶段。

早在近100年前，抗生素还未发明，人们对微生物感染性疾病缺乏有效的治疗手段。但在当时，巴斯德已采用治疗性疫苗，他用狂犬疫苗预防已被狂犬咬伤但尚未发病的患者，可防止发生致死性狂犬病。1890年Koch提出用结核菌素和甘油悬液进行背部皮下注射治疗结核病，这种方法类似“以毒攻毒”法，但因治愈率低、全身反应重和死亡率高而告失败。1902年Wright用加热灭活的金黄色葡萄球菌苗治疗复发性疖病，发现菌苗能增强患者血清对葡萄球菌的凝集力，他认为接种相应菌苗可提高对传染性病原体的天然免疫力并首先提出了疫苗疗法学说。Wright成为现代疫苗疗法的奠基人。20世纪初期，疫苗疗法得到了广泛应用，主要用于治疗慢性或复发性细菌性疾病如葡萄球菌性皮肤病和慢性淋病。1940年后，疗效卓著的抗生素成为治疗传染病的主要手段，使疫苗疗法进人低潮。在抗微生物化疗时代，第二次世界大战前对免疫疗法所做的大量研究工作几乎已被全部遗忘。然而最近几年，由于证实疫苗疗法能增强AIDS患者对HIV的天然免疫力，使其又成为研究的热点。目前人们将兴趣再一次转向通过刺激机体免疫防御机理来治疗疾病，其主要原因是由于具备了更好的基础。

近年来由于微生物持续性感染日益多见及日趋严重，治疗性疫苗重新被重视并已开展了大量基随性、应用基性的研究。此外，相关学科科学技术的新发展也为开发及研究治疗性疫苗提供了新的基础，其中最重要的是基因重组技术与抗感染免疫学理论的发展。一方面基因重细与表达技术的日趋成熟，为不少微生物基因表达产物的生物学特性及功能性研究提供了可用于发展治疗性疫苗的组分，而且对各种抗原成分已可较自如地进行拼接与组合。用微生物抗原基因与不同细胞因子基因组成并表达嵌合性疫苗蛋白已获得成功。因此，设计并发展“人工”的新型治疗疫苗已成为可能。另一方面，近年来对抗感染性免疫的研究已出现高潮。其中对HIV感染与免度的大量研究，对微生物抗原加工和提呈、细胞内信号传递、杀伤性T细胞、自然杀伤(NK)细胞、抗体的免疫增强作用以及棵DNA免疫等都有新进展，进一步奠定了发展治疗性疫苗的基础。

1、微生物的持续性感染日益受到重视。

微生物与人类间的相互关系无论在过去、现在与将来，都是重要的科学研究课题。在地球上出现人类前若干亿年，微生物已栖身于地球。当人类出现后，有些微生物与人类共存，甚至成为人类维持正常生命活动的“伙伴”；而另一些病原微生物则入侵人体，引起疾病，甚至“致人于死地”。曾猖獗一时的由微生物引起的烈性或急性传染病，如天花、鼠疫、霍乱、黄热病、流感、白喉、脊随灰质炎等已基本得到控制或已被消灭。目前，一些新发现或重新“拾头”而再现的传染病，如艾滋病、结核病、病毒性肝炎和阮病毒引起的疾病等正成为21世纪人类重点研究及制定控制对策的对象。

在控制微生物所致的持续性感染中，为达到杀灭或抑制宿主体内微生物的目的，除采用抗微生物药物外，提高机体免疫应答也已受到关注。虽然被动输入免疫细胞或抗体有短暂的抗微生物或其产物的作用，但对于持续性感染，更受重视的是用治疗性疫苗通过主动免疫诱生机体免疫应答。细菌及病毒均可引起持续性感染，如结核病、麻风病、反复发作的葡萄球菌感染、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV和丙型肝炎病毒(HCV)感染等。由于微生物的急性感染较容易通过药物控制，持续性感染已成为棘手的重要问题。人们已逐渐认识到，为控制持续性微生物感染，必须考虑如何提高机体的免疫力。全球已有大量关于细菌和原虫耐药和耐多种药物的报道，有些微生物几乎能耐所有药物。就结核病而言，短程化疗推广应用仅20几年，就出现了大量耐多种药物的菌株，这严重威胁了许多国家的结核病控制。

2、免疫学理论的发展。

人们通过对免疫系统的深人了解，已能合理设计免疫治疗剂以及预防性疫苗，对HIV免疫的研究，大大推动了抗感染免疫的理论发展。对不同感染过程中体液与细胞免疫应答的详细分析、抗原提呈、细胞内信号传递途径的进一步了解，微生物对免疫细胞感染所造成的后果，以及裸DNA免疫的机制等均对发展治疗性疫苗起了推动作用。

3、基因重组技术的发展与应用。

目前基因重组与表达技术已日趋成熟，不少微生物基因的表达产物已获得，并可对其生物学特性进行研究，提供了用于发展治疗性疫苗的组分。各种抗原成分的组合、拼接或用微生物抗原基因与不同细胞因子基因组成表达嵌合性蛋白，或使表达蛋白与药物交联的治疗性疫苗为开发治疗性疫苗提供了广阔的前景。

二、治疗性疫苗的作用机理

疫苗用来治疗疾病鱼然已有100多年的历史，但在许多方面治疗性疫苗与预防性疫苗不同，其作用机理尚存在争议。治疗性疫苗分为非特异性和特异性两种。治疗性疫苗是在机体已经感染病毒之后再注射疫苗，此时机体已经具有病毒的抗原，但由于机体免疫反应的部分缺陷，不能发挥作用，治疗性疫苗通过不同途径把微生物抗原提呈给免疫系统、来弥补或激发机体的免位反应(特别是细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性)，从而达到清除病毒的治疗作用。还有一种说法是机体接受治疗性疫苗后，刺激T细胞、B细照增殖，激活巨噬细胞，促进NK细胞杀伤肿瘤细胞、从而发挥免疫增强作用。如卡介苗是非特异性疫，可通过增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用而轴助消疗肿瘤、使患者的免皮系统在对新的基因重组体产生反应的同时，也同时排斥打击自身类似的病原，从而达到治疗效果。卡介苗作为膀胱癌等的辅助治疗用药。可增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。但对大多数特异性疫苗的作用机理至今尚未完全阐明，一直存在争议。

目前，在临床上已用特异性疫苗治疗的疾病有麻风、结核、利什曼病、布氏仟菌病、慢性支气管炎、疱疹病毒感染、AIDS、慢性乙型肝炎等，对其治疗效果评价不一。尽管治疗性疫苗有其应用的局限性，但对某些慢性病毒性疾病（如AIDS、乙肝）的治疗，以及作为传染病综合性治疗中的一种提高免疫应答能力的铺助手段，它仍具有广阔的发展前景。

疫苗疗法的们导者则认为，治疗性疫苗不同于患者体内的微生物杭原，它通常由大剂量高度纯化的微生物抗原和提高免疫功能的其他成分组合而成，抗原量大、免疫原性强、对免疫系统有较强的刺激作用、并可通过不同途径把微生物抗原提呈给免攻系统。能更有效地诱导免疫应答且可消障免疫耐受。麻风、结枝、利什曼病及某些病毒性疾病病原体多为胞内寄生，由于慢性疾病惠者的细胞介导免疫(CMI)存在缺陷，不能产生特异性CMI应答，造成持续性感染和病情反复发作，疫苗疗达可通过改善患者的免疫状态，刺激机体恢复特异性CMI应答，达到限除病原、防止复发的目的，与化疗方法结合应用效果会更佳。

三、治疗性疫苗与预防性疫苗的对比。

目前新型疫苗的研究主要集中在改进传统疫苗和研制传统技术不能解决的新疫苗两个方面，包括肿瘤疫苗、避孕疫苗及其他非感染性疾病疫苗的研究，其中发展治疗性疫苗已成为新型疫苗研究的重要组成部分。预防性疫苗与治疗性疫苗的主要区别有如下几点。

①预防性疫苗的接种对象是健康群体，对易感人群均可应用，主要起免疫预防作用，它对机体大多无病理损伤，使用安全可靠：而治疗性疫苗的使用对象是感染者，或免疫应答低下的患者。故疫苗疗法属免疫治疗。

②治疗性疫苗与预防性疫苗实用的目的不同，后者是为了防病，而前着是为了治疗或防止病情恶化。

③治疗性疫苗的另一个突出特点是应用时必须考虑适应证与禁忌证，也可根据需要进行各种组合和调整。

由于疫苗旨在打破免疫耐受，提高对病原体的特异性免疫应答，因而十分强调佐剂的选用、疫苗的联用及新免疫制剂的开发。如用重组单纯拖疹病毒(HSV)糖蛋白亚单位疫苗加新型佐剂胞壁酰二肽衍生物治疗HSV感染，用杀死的麻风杆菌和BCG混合菌苗治疗麻风；用抗原抗体复合物或DNA狡苗治疗乙型肝炎；用抗原化抗体重组方法制备HIV疫苗治疗AIDS等。

总之，治疗性疫苗作为一种新兴的以治疗为目的的疫苗，在设计思路、制备手段和应用技术方面均体现多元化、多层面和与现代分子生物学及细胞学技术密切结合的特点，其复杂程度远远超出传统的预防性疫苗。

四、兽医临床应用的思考。

    当前兽医临床面临三大难题是：病原菌抗药耐药，动物机体免疫抑制和病毒等多种病原体混合感染。兽医临床几乎处于无药可用的状态。因此，当前探讨一种切实可行的无抗有效的兽医临床治疗技术方法尤为必要。人类医学所研究探讨的疫苗治疗技术方法是当前兽医非常值得应用借鉴的一项新技术。

(本文仅作为内部新技术学习和交流参考，不得作为兽医临床实际诊疗依据)